Hasta principios del siglo XVI, este convento era conocido por los nombres de San Francisco y de Santa María de los Ángeles.
Los fundadores del convento fueron algunos vecinos de la villa de Sanlúcar; entre los que estaban Alonso Fernández de Lugo.
Este grupo de personas, que tenían gran devoción a San Francisco de Asís, pidieron a Mencia Alfonso Muñiz una terreno que poseía en las afueras de la villa para poder construir el convento franciscano.
La escritura de donación del terreno para la construcción de San Francisco se firmó el día 26 de mayo del año de 1443.
Además de los vecinos, la gran benefactora del convento fue doña Leonor de Rivera y Mendoza, esposa del segundo duque de Medina Sidonia, don Enrique de Guzmán.
Por ser este convento uno de los más humildes de la villa, contó siempre con la simpatía del pueblo de Sanlúcar y la generosidad del cabildo sanluqueño.
Todos los años por Navidad recibía del cabildo de la villa un cerdo, y así mismo en el reparto de carneros que se hacía entre los regidores por Pascua florida o de Resurrección, uno era para el convento.
También gozaron de la generosidad de los duques, de los que en 1534 recibían 8.280 maravedíes a fin que comprase medicinas para los enfermos que allí cuidaban.
Ese mismo año de 1534, el duque les daba 5.000 maravedíes para que terminase las obras del convento.